基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠胆大肠伦（Incretin）是一类在食物碳水化合物物质激发下，由大肠内黏液细胞会裂解黏液的葡萄糖，可通过作出贡献β细胞会的皮质醇黏液、意味著α细胞会不适当的大肠升糖伦黏液、加速胃排空及意味著食欲等多个必需参与机体摄入量稳态缓冲。

在无论如何的十年里，基于肠胆大肠伦的病患泻抗生伦，仅限大肠高摄入量伦样抑有效成分 1（GLP-1）复合物-HT和二抑有效成分基抑有效成分酶（DPP-4）抑有效成分，增加了对 2 改型冠心病的既有管理。在此之从前的病患为了让仅限长效 GLP-1 复合物-HT、GLP-1 酰胺和根基皮质醇以固定百分比组合的分离有效成分以及腹膜复制的可仍然皮下针头 GLP-1 复合物-HT的微改型渗透泵。

期望，口服或有毒 GLP-1 酰胺有意味著视作现实。此外，口服胆 GLP-1 黏液剂如通过 G 亚基多肽复合物、连锁反应法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 亚基多肽胆汁酸激活复合物（TGR5）在此之从前仍在研究课题前期。

GLP-1 与其它消化道葡萄糖如 YY 抑有效成分、大肠高摄入量伦、胃泌伦、意味著胆皮质醇（GIP）、肠胆大肠酶抑有效成分、大肠泌伦，脾部活性肠抑有效成分（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶激活抑有效成分（PACAP）的建构意味著增加 GLP-1 减少摄入量和身高的震荡。基于肠胆大肠伦病患在其它应用于领域的应用于也受到越来越多的瞩目，如 1 改型冠心病、糖葡萄糖异常、心脾部病因、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至骨骼肌ACS病变等总体。

因此，在期望几年基于肠胆大肠伦的病患意味著十分以外 2 改型冠心病。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「期望 50 年」社会活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠胆大肠伦病患的「从圣者和今生」

基于肠胆大肠伦病患的工业发展是降糖一新泻抗生伦根基研究课题非常成功且很强代表性的案例。在消化系统研究课题中所辨认出，口服和制剂后皮质醇黏液的增加量多种不同，随后辨认出这一现象的可能是肠胆大肠伦 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究课题者裂解和氢化了这些抑有效成分葡萄糖并通过制剂至 2 改型冠心病病症，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑有效成分被确普遍认为提高诱发 GLP-1 的有效必需。

今天，有多种不同类改型的 DPP-4 抑有效成分可以使用，尽管其骨架和泻药代动力学难免相异，但这些衍生物的泻药效学物理性质和诊断大体相似。各种 GLP-1 酰胺已采用多种不同的延长模式（如中介、脂肪酸侧链、配体多肽大分子以及氢化基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要依靠餐后摄入量）和长效（24 小时兼具活性、主要依靠和水摄入量及增大餐后摄入量震荡）两种有效成分。多种不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑有效成分的物理性质使得基于肠胆皮质醇的病患来得为既有。

基于肠胆大肠伦病患的从无疑：在此之从前须要看见的

GLP-1 复合物-HT应用于领域在在的工业发展主要集中所在长效有效成分（即每周或来得长时间针头一次）和极为四通八达的给泻药系统及针头笔设备。在此之从前，各种一周一次 GLP-1 复合物-HT不太意味著被仿效或处于诊断试验前期。鉴于其病患窗狭窄，下定义为降糖精准度和胃大肠副关键作用间的均衡，相对来说现有的衍生物，期望的长效 GLP-1 复合物-HT大幅度提高治果而副关键作用增大也许不太意味著。

其它仅限腹膜复制的微改型渗透泵，须要紧接著 6 个月底或来得长时间释放比德那抑有效成分。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和根基皮质醇以固定百分比分离的组合剂。这种分离有效成分与个别衍生物相对来说优势在于既有上能来得好地依靠淀粉酶血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 复合物-HT单泻药病患羞耻副关键作用显露现率来得偏高。

与开发设计长效衍生物/有效成分的工业近期相对应，胆使论述其病患发展前景甚至短效 GLP-1 酰胺对于依靠餐后摄入量也将视作热点。期望衍生物的放射性较短效有效成分来得短仅 1 ~2 h，这些衍生物意味著作为长效 GLP-1 复合物-HT或酰胺对根基皮质醇病患的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个局限性是羞耻和咳嗽的显露现率极高。在此之从前，一周一次的口服 DPP-4 抑有效成分也早就研究课题中所。

基于肠胆大肠伦病患的从无疑：在此之从前还仍未看见的

给泻药的一新必需

制剂 GLP-1 须要完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 酰胺很强较差的降摄入量震荡，但皮射仍只能使许多病症摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑有效成分病患，HbA1c

其它给泻药一新方法仅限：有毒有效成分，但脾中所 GLP-1 的大面积裂解震荡意味著限制这种一新方法；口部或腹腔给泻药，无论如何不太意味著难免论述，但不太意味著在诊断实践中所应用于；GLP-1 实际上进入消化系统循环系统（如膀胱或制剂）的给泻药必需在期望意味著须要胆使论述。

提升诱发 GLP-1 黏液是期望值得论述的方针。在此之从前针对大肠 L 细胞会 G 亚基多肽复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针十分一定须要依靠摄入量，但依靠摄入量有效的衍生物兼容性差。其它为了让仅限碳水化合物先于负载，主要是酶成分。事实上，美容开刀诱发 GLP-1 酸度增加了大约 5 – 10 倍，这极端支持激发诱发 GLP-1 黏液的理论依据，但是在此之从前还仍未辨认出理想的激发 L 细胞会黏液 GLP-1 的一新方法。

可以想象，在期望 50 年，基因病患意味著达到一个最常的诊断应用于准确度。通过基因病患技术开发，大肠高摄入量伦原通过基因病患技术开发（如利用腺病毒）转移到其它类改型的细胞会意味著会引发诱发 GLP-1 黏液增多。

GIP 复合物-HT和意味著

由于其须要提升餐后激发皮质醇黏液的生理反应关键作用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖泻抗生伦。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型冠心病病症中所胆皮质醇黏液关键作用十分明显，甚至有媒体 GIP 须要增加大肠高摄入量伦准确度。在高摄入量动物模改型中所，化学修饰的 GIP 酰胺很强一定的降摄入量震荡，但并无法在 2 改型冠心病病症中所顺利完成飞行测试。

同时，在犬科模改型中所，GIP 意味著须要增加大肠岛情感阻挡心脾部病因工业发展，但同样地，这类化物也尚仍未在冠心病或心脾部病因病症中所顺利完成飞行测试。鉴于 GIP 在作出贡献皮质醇黏液和脂肪沉积总体普遍存在大多比如说的震荡，我们只能肯定 GIP 复合物-HT或意味著能发挥病患关键作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑有效成分类学葡萄糖也有降糖关键作用。在动物模改型中所，激活大肠高摄入量伦复合物须要增加心脾部病因和皮质醇顽抗。虽然 GIP 和大肠高摄入量伦在 2 改型冠心病和心脾部病因病症中所的诊断病患中所也许并无法表现显露有限的证词，但在不久的有朝一日这些葡萄糖与 GLP-1 联用意味著视作一种一新的病患方针。通过产生分离抑有效成分，各种复合物可以复合物激活或阻断。如胃泌酸缓冲伦不仅能激活 GLP-1 也能激活大肠高摄入量伦复合物。分离抑有效成分的裂解使泻抗生伦对多种不同复合物的亲和力最优化。

三重-HT可关键作用作 GLP-1、GIP 和大肠高摄入量伦复合物。十分一定来说，建立联系抑有效成分的关键作用应该优异，然而，由于生物体葡萄糖关键作用的复杂性以及每种抑有效成分副关键作用的叠加，调整分离抑有效成分骨架使身高和摄入量依靠达到最佳精准度仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是诊断从前研究课题向诊断研究课题的过渡前期，由于普遍存在物种的相异，在消化系统中所须要调整与多种不同复合物亲和力间的均衡以达到最佳精准度。

来自大肠的其它泻抗生伦病患小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确普遍认为最重要的很强肠胆大肠伦关键作用的葡萄糖，其它大肠来源不明的物质也参与了糖和光子稳态缓冲，从而视作期望的病患小分子。如意指 L 细胞会的葡萄糖抑有效成分 YY（PYY）很强较差的意味著食欲的震荡，意味著为病患心脾部病因和 2 改型冠心病发放另外的必需。比如说，由胃ε细胞会黏液的肝细胞会，须要作出贡献饥饿。

因此，诱导肝细胞会的关键作用意味著视作减少身高的有效方针。其他消化道葡萄糖，如胃泌伦、大肠泌伦、胆囊拉长伦、脾部活性肠抑有效成分以及垂体腺苷酸环化酶激活抑有效成分在生理反应酸度下可以激发皮质醇黏液。因此，十分一定这些葡萄糖可以用作 2 改型冠心病的病患。

在在有研究课题表明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增加和摄入量增加有关，意味著是通过激活大肠内黏液 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些复合物也意味著视作通过增加 GLP-1 的黏液达到病患目的的潜在小分子。仍要，越来越多的证词表明大肠大肠的改变须要影响大肠岛情感和葡萄糖。因此，缓冲大肠细菌的组合而成也意味著视作期望 2 改型冠心病的病患方针。

从美容治疗病患经验中所辨认出的泻抗生伦病患方针

有大量 2 改型冠心病病症通过矫正使冠心病加重，因此，有医生提显露矫正可以作为 2 改型冠心病病症甚至一些病态心脾部病因病症的有利的病患方针。但考虑到介入病患白石治疗期的死亡率效用、转换成过多及其它肾肾衰竭，我们十分普遍认为在期望 50 年美容治疗将在此之后工业发展视作一种最常应用于病患大一新方法。然而，在此之从前的美容治疗须要指导以后的研究课题，即复制术后体内的的葡萄糖推移情况的泻抗生伦病患方针。

到在此之从前为止，研究课题信息化在于肠胆大肠伦 GIP 和 GLP-1。论述美容开刀冠心病加重的功能意味著有助于确定其它潜在的温和病患方针的因伦。这些功能仅限消化道葡萄糖黏液的改变、胃大肠转换成和胆汁酸黏液以及大肠大肠的推移。此外，大肠黏液的细胞会因子，如成体细胞会生长因子 19 和 21，意味著激活美容开刀摄入量的增加。使用泻药理学一新方法找治疗引发其它因子的推移意味著会胆使鼓励增加摄入量和身高。

基于肠胆大肠伦病患的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合物-HT）的仍然兼容性，时有发生大肠腺炎、大肠腺癌、从前列腺癌、结肠癌、胆囊炎和胸腔肾衰竭（saxagliptin 的一项试验中所）的潜在效用早报导。然而，在这总体统计数据仍要仍结果显示显露较差的效用盈余比。

基于肠胆大肠伦病患的期望制剂

在此之从前，基于肠胆大肠伦的病患主要以外 2 改型冠心病，但各种研究课题不太意味著结果显示显露这些泻抗生伦在其它制剂总体有来得为宽阔的从无疑。基于肠胆大肠伦病患期望的一个确切制剂为糖耐量受到影响（IGT）或和水摄入量受到影响（IFG）。早报导对于心脾部病因和糖葡萄糖受到影响的群体，GLP-1 复合物-HT须要先于防冠心病的时有发生，病患时间非常少持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多试验提示 DPP-4 抑有效成分对糖葡萄糖紊乱的生物体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并无法公普遍认为真正的病因，因而也无法常规的泻抗生伦病患指征，这也是这类群体泻抗生伦病患的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的下定义难免直觉，这种较绝对的分类学一新方法在期望须要思索。

妊娠冠心病病患的妇女、多囊卵巢肉瘤妇女、其它 2 改型冠心病的高危群体以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠胆大肠伦病患中所得利。

在此之从前，心脾部病因的时有发生和风行不太意味著达到了风行病的程度。GLP-1 复合物-HT在在在大多国家被批准用作病患心脾部病因，以后也有来得多这总体的应用于。GLP-1 复合物-HT现有的药物和剂改型能否减少身高将证明其为心脾部病因的终身病患一新方法。这种病患的潜在有益（仍然身高减少、阻挡冠心病和冠心病肾肾衰竭仅限哮喘事件）需在大改型诊断试验中所胆使检验。但病因早期的群体表现显露的有益意味著十分在晚期其组织细菌感染不太意味著工业发展到不可逆转时显露现。

在在的一些研究课题表明，可以作为 1 改型冠心病病症皮质醇病患的除此以外病患增加病症摄入量依靠。这种建立联系病患在期望 50 年是否是须要在此之后使用还将取决于在其它总体是否是难免改进，如免疫病患或受控皮质醇给泻药系统。

基于肠胆大肠伦病患的各种哮喘故事情节的研究课题在此之从前早就顺利完成。如果这些研究课题结果结果显示有哮喘总体的得利，即使摄入量无法明显相异，基于肠胆大肠伦的泻抗生伦意味著在冠心病病患中所应用于最常。然而，到在此之从前为止完毕的哮喘故事情节试验仍未结果显示显露 DPP-4 抑有效成分有明显的胸腔保护关键作用，大多可能意味著是研究课题设计、病人为了让和试验一段时间内的局限性。仍然病患或 GLP-1 酰胺是否是也表现如此直到现在还尚不确切。

仍要，骨骼肌ACS病变期望意味著视作基于肠胆大肠伦病患的一个制剂。大量的研究课题断定，在阿尔茨海默氏症、骨骼肌衰弱和其他骨骼肌ACS病因的动物模改型中所其组织学和功能受益增加。在在，也有报导骨骼肌衰弱病病症的记忆和运动障碍也难免增加，从而提示基于肠胆大肠伦诊断在这一应用于领域的病患发展前景。

如何胆使提高肠胆大肠伦应用于领域今后的研究课题？

自 GLP-1 首次确普遍认为皮质醇胆泌剂已无论如何 30 年。许多骨骼肌科的认识到和病患一新方法来自于一些根基研究课题。然而，有关 GLP-1 最常的生物化学震荡中所许多一新问题将在期望受益解答。期望 50 年，我们努力看见来得多基于 GLP-1 及之外抑有效成分物理性质的病患一新方法，随着制剂的范白石增加而以后仅限降糖病患，根据病症的须要为了让最佳的病患一新方法。无论如何不太意味著显露现了许多令人惊叹的结果，期望一些出乎意料的辨认出意味著极为作出贡献该应用于领域的胆使工业发展。

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编辑： 杨茜